Gracze wcielają się w postać kultowego Snake'a (znanego również jako Big Boss), którego misją jest zinfiltrowanie pilnie strzeżonego Obozu Omega. Wśród ulokowanych za szeregiem zasieków i umocnień budynków przetrzymywani są niezwykle ważni więźniowie - Paz i Chico, posiadający informacje dotyczące Snake'a oraz jego prywatnej organizacji wojskowej. Nie mogąc dopuścić, by sekrety te ujrzały światło dzienne, główny bohater wraz z wiernym towarzyszem, Kazem Millerem, podejmują się niebezpiecznej misji ratunkowej.

Przedstawione w grze wydarzenia stanowią punkt wyjścia dla historii, będącej osią fabuły w nadchodzącej grze Metal Gear Solid: The Phantom Pain. Ground Zeroes stanowi jednocześnie łącznik pomiędzy poprzednimi odsłonami serii a piątą częścią cyklu, wprowadzając w jego arkana również graczy, którzy nie mieli dotąd styczności z tą jedną z najważniejszych i najpopularniejszych taktycznych gier akcji wszech czasów.